Uso de antivirais no tratamento da COVID-19
Uso de antivirais no tratamento da COVID-19
Em dezembro de 2019, foram relatados os primeiros casos de uma pneumonia causada por um novo patógeno, denominado de COVID-19 pela ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE(OMS). A infecção causada por esse coronavírus tornou-se uma pandemia mundial, devido a alta propagação desse virus, podendo ser transmitido dentro da família, na comunidade e em hospitais. Logo veio a se tornar uma emergência de saúde pública de interesse internacional, e desde então, está sobrecarregando os sistemas de saúde em todo o mundo.
Atualmente, não existe um tratamento específico contra esse novo vírus. Entretanto, tem sido realizado diversos testes com medicamentos antivirais existentes que são eficazes no tratamento de infecções virais relacionadas, segundo os pesquisadores, essa é a abordagem mais viável em uma pandemia. Dentre os antivirais usados, destacam-se o uso de Remdesivir, Favipiravir, Lopinavir-ritonavir, o interferon beta e a ribavirina no tratamento da infecção causada pelo SARS-CoV-2.
Remdesivir
O remdesivir é um medicamento desenvolvido pela companhia biofarmacêutica Gilead Sciences Inc., recentemente foi reconhecido como uma droga antiviral promissora contra uma ampla variedade de infecções por vírus, dentre eles, o vírus Ebola, vírus de Marburg, vírus Hendra, vírus do sarampo e caxumba, além desses, mostrou ser eficaz contra muitos coronavírus humanos e zoonóticos.
Esse antiviral é um pró-fármaco fosforamidato de um nucleosídeo C da adenosina, que inibe a polimerase de RNA viral e pode ser efetivamente metabolizado como trifosfato de nucleosídeo ativo em várias linhas celulares humanas.
Devido a esse medicamento ter se mostrado promissor em testes com outros coronavírus, foram realizados estudos para avaliar a sua eficácia contra o COVID-19. Os estudos in vitro demonstraram atividade contra SARS-CoV-2. Em um modelo de camundongo com infecção por SARS-CoV, a dosagem profilática e terapêutica precoce do remdesivir reduziu efetivamente a carga viral nos pulmões e melhorou a função pulmonar. Já em um programa de uso compassivo, foi observada melhora no status de suporte de oxigênio em 68% dos pacientes, e a mortalidade geral foi de 13% durante um acompanhamento médio de 18 dias, contudo, esse estudo não coletou dados de carga viral para confirmar os efeitos antivirais do remdesivir ou qualquer associação entre carga viral inicial e supressão viral, se houver, e resposta clínica.
Certamente, é muito cedo para concluir o efeito antiviral direto do remdesivir no aumento da eliminação de cargas virais no trato respiratório, mas sugere de fato um efeito terapêutico promissor do remdesivir. Atualmente, existem dois ensaios clínicos multicêntricos de fase 3, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, em andamento na China. Estes ensaios visam avaliar a eficácia e segurança do remdesivir parenteral em adultos hospitalizados com COVID-19 leve a moderado e grave.
Apesar dos estudos sobre a ação desse medicamento contra o novo coronavírus ainda serem preliminares, recentemente, o uso do remdesivir foi autorizado pela Food and Drug Administration, agência que regula os remédios nos Estados Unidos, em caráter emergencial no tratamento de casos severos. Esse medicamento ainda não está disponível no Brasil.
Favipiravir
O favipiravir(FVR) é um medicamento antiviral desenvolvido pela Toyama Chemical que está no mercado desde 2014. Ele é um análogo da guanina que inibe seletivamente o RdRP de vírus RNA. Possui atividade contra uma ampla gama de vírus influenza, e também, bloqueia a replicação de muitos outros vírus de RNA. Dessa forma, tornou-se um candidato promissor contra o SARS-CoV-2, que é um Vírus RNA.
O estudo in vitro mostrou inibição do SARS-CoV-2 pelo favipiravir. Já em um estudo de controle aberto com 80 pacientes realizado em Shenzhen, na china, o FPR demonstrou um tempo de depuração viral menor e mostrou melhora significativa na imagem do tórax em comparação com o braço controle. Dessa forma, o FPV mostrou melhores respostas terapêuticas no COVID-19 em termos de progressão da doença e eliminação viral. Contudo, ainda são necessários outros estudos confirmatórios bem projetados e em larga escala.
Lopinavir-ritonavir, interferon beta e a ribavirina
O Lopinavir é um inibidor de protease usado no tratamento da infecção pelo HIV, com o ritonavir como reforço. A protease é uma enzima essencial no processamento da poliproteína do coronavírus, sendo assim, foi possível observar a atividade anti-SARS-CoV-2 do lopinavir-ritonavir in vitro.
Em contrapartida, analisando-se a experiência do tratamento de pacientes com influenza, sugeriu-se que, nesse cenário de pacientes com alta carga viral no início da doença, semelhante ao da COVID-19, uma combinação de vários medicamentos antivirais é mais eficaz do que tratamentos com medicamentos únicos. Assim, entre 10 de fevereiro e 20 de março em Hong Kong, foi realizado um ensaio clínico, randomizado e multicêntrico de fase 2, em pacientes com COVID-19, em que foi analisada a eficácia da terapia medicamentosa antiviral tripla de Lopinavir-Ritonavir, Interferon beta 1b e Ribavirina em comparação com o Lopinavir-Ritonavir sozinho. É importante destacar que todos esses medicamentos já são utilizados no tratamento de outras doenças, como a Ribavirina, no tratamento da hepatite C e o interferon beta 1b, que foi admitido no tratamento da esclerose múltipla, e são comercializados no Brasil.
A partir dos resultados obtidos nesse estudo, verificou-se que a terapia antiviral tripla foi segura, já que não houve diferenças entre a incidência de eventos adversos entre os grupos de tratamento, e superior ao Lopinavir-Ritonavir sozinho, na redução da carga viral, no alívio de sintomas e na facilitação da alta de pacientes com COVID-19 leve a moderado, levantando-se a hipótese da efetividade dessa terapia contra o novo coronavírus. Porém, diferenças significativas só foram medidas entre os grupos de pacientes que iniciaram o tratamento menos de 7 dias após o início dos sintomas, não mais que isso.
Além disso, em outro ensaio clínico randomizado, controlado e aberto para Lopinavir-Ritonavir em pacientes hospitalizados com COVID-19 grave, os autores não encontraram benefício do tempo de Lopinavir-Ritonavir para a melhora clínica além do tratamento padrão de atendimento, embora se tenha constatado que o Lopinavir-Ritonavir é benéfico para alguns desfechos secundários e confirmado a segurança do tratamento.
Sendo assim, com os dados disponíveis, ainda não é possível avaliar, certamente, se o Lopinavir-Ritonavir tem um papel no tratamento da COVID-19 como monoterapia ou em combinação. Porém, já se tem conhecimento acerca da maior segurança e efetividade do tratamento antiviral combinado.
Portanto, mesmo que os estudos realizados com os medicamentos citados tenham sido bastante promissores, ainda são necessários outros estudos confirmatórios em larga escala, para que, de tal maneira, possam comprovar, ou não, a eficácia e segurança desses antivirais no tratamento direto da COVID-19. Sendo assim, ainda não se pode admitir que há uma terapia antiviral eficaz para essa doença, mas dada a enorme influência causada pela sua disseminação em todo o mundo, os resultados dos estudos realizados até esse momento, podem fornecer informações úteis sobre tratamentos para essa doença emergente.
Referências
Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
Dr. Jonathan Grein, Norio Ohmagari, MD, Ph.D., Daniel Shin, MD, Dr. George Diaz, et al. (2020) Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. the NEW ENGLAND JOURNAL of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016
Wen-Chien Ko, Jean-Marc Rolain, Nan-Yao Lee, Po-Lin Chen, Ching-Tai Huang, Ping-Ing Lee, Po-Ren Hsueh. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agents. 6 de março de 2020 : https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105933
YOUSUKE FURUTA. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Sciencedirect, [s. L.], v. 100, n. 2, p. 446-454, nov. 2013. Semanal. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.09.015
DONG, Liying et al. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discoveries & Therapeutics, [s.l.], v. 14, n. 1, p. 58-60, 29 fev. 2020. International Research and Cooperation Association for Bio & Socio-Sciences Advancement (IRCA-BSSA). http://dx.doi.org/10.5582/ddt.2020.01012.
Qingxian Cai et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study, [s.l.], 18 mar. 2020. Engineering. https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007
SHALHOUB, Sarah. Interferon beta-1b for COVID-19. The Lancet, [s.l.], maio 2020. Elsevier BV. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31101-6.
YAVUZ, Serap ŞİmŞek; ÜNAL, Serhat. Antiviral treatment of COVID-19. Turkish Journal Of Medical Sciences, [s.l.], abr. 2020. https://doi.org/10.3906/sag-2004-145
HUNG, Ivan Fan-ngai et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet, maio 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4.
CAO, Bin et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. The New England Journal Of Medicine, [s.I.], mar. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282.