Inibidores da Bomba de Próton/Potássio (H+/K+-ATPase)

Os Inibidores de Bomba de Prótons (IBP´s) agem bloqueando a etapa final de liberação do ácido gástrico devido à formação de uma ligação dissulfeto (ligação irreversível) entre a forma ativa dos IBP´s e um resíduo de cisteína da próton/potássio ATPase, levando a uma supressão prolongada desta bomba. Por causa dessa ligação covalente, os efeitos inibitórios dos IBP’s duram muito mais tempo que a meia-vida plasmática dele cuja variação é em torno de 1 a 2 horas enquanto que o efeito sobre a secreção ácida pode manter-se até 24 horas, até que aconteça a síntese de uma nova bomba; o efeito máximo é alcançado de 3 a 4 dias. Essa classe se mostra superior, em relação aos outros fármacos que também interferem na secreção gástrica, inibindo cerca de 80-95% das bombas de prótons presentes nas células parietais do estômago. Os IBPs produzem uma supressão ácida significativamente mais eficaz e prolongada do que os antagonistas dos receptores H2 e são capazes de manter o pH intragástrico superior a 4 por até 16 a 18 h/dia.

Todos eles são pró-fármacos, os quais precisam de um ambiente ácido para serem convertidos em suas respectivas formas ativas. Posteriormente as mesmas perdem a estabilidade em meio ácido, como o do estômago. Logo, os fármacos são produzidos com um revestimento entérico, que os protegem, a fim de prevenir a ativação prematura do fármaco. Os IBPs deverão ser administrados pelo menos 30 minutos antes da realização da alimentação, pois esta irá estimular a produção da gastrina, que ativará a bomba H+/K+ ATPase tornando o ambiente ácido (pH ~1) possibilitando a ativação do pró-fármaco. As formas farmacêuticas disponíveis no mercado são: injetáveis, comprimidos com revestimento entérico de liberação prolongada, comprimidos de desintegração rápida, cápsulas com grânulos com revestimento entérico de liberação normal e prolongada (pellets). Os que possuem revestimento ou grânulos passam intactos pelo estômago e são dissolvidos pelo pH alcalino do intestino, liberando os fármacos para serem absorvidos. Devido a isso, é importante ter cautela quando se administra uma forma líquida para crianças e pacientes hospitalizados, em que, geralmente, é feito uma solução extemporânea juntamente com o conteúdo das cápsulas (pellets) e uma solução adequada.

Os IBP’s são indicados para o tratamento de doenças relacionadas ao excesso de ácido gástrico tais: úlceras hemorrágicas, doença do refluxo gastroesofágico, para prevenção de úlceras pépticas em pacientes que necessitam fazer uso prolongado de AINEs, em protocolos de erradicação da Helicobacter pylori, na síndrome de ZollingerEllison, gastrinomas, esofagite e gastrite. Dentre os inibidores da bomba de próton temos o omeprazol, protótipo da classe, posterior a ele o lansoprazol, pantoprazol, rebeprazol, esomeprazol e por fim o mais recentemente inserido no mercado, o dexlansoprazol.

Apesar de serem estruturalmente semelhantes, esses medicamentos apresentam variações em seus radicais o que resulta em suas características farmacocinéticas distintas. No entanto, todos possuem a capacidade de bloquear a secreção gástrica de maneira igual, não apresentando diferenças significativas quanto aos seus resultados. É importante ressaltar, que essa classe é uma das mais prescritas de acordo com um estudo feito por Salgado e colaboradores em 2019, demonstrando que 8,05% de 2023 prescrições médicas analisadas em um sistema de farmácia popular, continham ao menos um IBP, e o mais prescrito por sua vez, era o omeprazol. Através de outros estudos, também foi possível observar o uso indiscriminado desses medicamentos em pacientes que somatizam outras terapias contínuas, para o tratamento de doenças crônicas, por exemplo. Diante disso, se faz necessário uma avaliação de cada paciente, analisando história pregressa e atual da doença, como também suas queixas e avaliação da farmacoterapia, para a partir daí, decidir sobre a necessidade ou não de o uso de IBP’s. Levando em conta que, essa classe de medicamentos encontra-se presente nos chamados critérios de Beers, utilizado na clínica para avaliação da segurança do medicamento para idosos, visto que sua utilização está relacionada à propensão de infecção por clostridium difficile, diminuição da densidade mineral óssea e consequente maior predisponibilidade a ocorrência de fraturas.

Como discutido anteriormente, esses medicamentos devem ser administrados de 30 a 60 minutos antes do café da manhã com intuito de inibir o máximo de bombas possíveis e não se pode fazer o uso concomitante com inibidores dos receptores H2 ou análogos da somatostatina, os quais também inibem a secreção de ácido gástrico, consequentemente, impedem com que os IBP´s se transformem na forma ativa deles, ocasionando um decaimento na eficácia. No geral, o tratamento precisa durar o mínimo possível assim como a dose e, ao finalizar o mesmo, é necessário fazer o desmame, reduzindo a dose em 50% a cada semana para evitar a elevação dos níveis de gastrina (hipergastrinenmia) que resulta em hipersecreção rebote de ácido, em decorrência da súbita interrupção dos IBP´s.

Tais fármacos são altamente ligados a proteínas e sujeitos a degradação pelos citocromos hepáticos de P450. Embora a via do CYP2C19 seja dominante em geral, cada representante tem variações que levou a preocupações sobre eficácia e interação medicamentosa. O omeprazol e seu estereoisômero, esomeprazol, são metabolizados quase inteiramente pela CYP2C19, oferecendo assim o maior potencial de interação com outros medicamentos. O rabeprazol, lansoprazol e dexlansoprazol também são metabolizados pelo CYP2C19, mas possuem uma afinidade significativa pelo CYP3A4. Por isso, as interações parecem menos significativas com esses agentes. Por outro lado, o pantoprazol é degradado principalmente pela conjugação de O-demetilação e sulfato do CYP2C19, o que resulta no menor potencial de indução ou inibição do citocromo entre os benzimidazóis. É prática nossa favorecer pantoprazol, lansoprazol ou dexlansoprazol em pacientes onde o metabolismo dessa interação de medicamentos é uma preocupação primordial, ou seja, pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares em uso de clopidogrel. Após o metabolismo hepático, a excreção final da maioria dos benzimidazóis é renal, embora o lansoprazol e dexlansoprazol também seja excretado pela via biliar. Embora controversos, existem dados os quais sugerem que pacientes cujo o metabolismo de drogas é geneticamente rápido, situação comum na Europa e América do Norte, pode ser menos provável que responda totalmente ao tratamento com IBP, principalmente a erradicação por H. pylori do que aqueles com metabolismo mais lentos para medicamentos.

Todos os IBP´s são, em certa medida, metabolizados pela isoenzima CYP2C19 do citocromo P450, como discutido anteriormente. Embora elucidada há algum tempo, tornou-se recentemente um assunto de considerável preocupação. Especificamente, o potencial da inibição enzimática induzida por IBP para impedir a ativação do clopidogrel levou a agitação de avisos, revisões e publicações. Esta interação foi observada pela primeira vez durante os estudos in vitro que demonstraram que a administração concomitante com omeprazol diminui o efeito do clopidogrel na inibição das plaquetas. Em 2009, o FDA recomendou evitar o uso de ambos os medicamentos simultaneamente. Apesar dessa preocupação inicial, não houve dados in vivo que comprovem conclusivamente o uso de omeprazol e clopidogrel com resultados clínicos adversos. Além disso, essa associação in vivo não foi demonstrada de forma confiável com outros IBPs que são menos dependentes da CYP2C19 para o seu metabolismo. Mesmo assim, dado o conhecimento da farmacocinética, é nossa prática evitar o omeprazol (e seu estereoisômero, esomeprazol) em pacientes que tomam clopidogrel, dando preferência a lansoprazol, dexlansoprazol ou pantoprazol. Devido à isso além de interagir com o clopidogrel, os IBP´s possuem interações medicamentosas com cetoconazol, astranavir, itraconazol, diminuindo a absorção desses. Em contrapartida, aumenta a absorção de nifedipino e digoxina. Em adição, a utilização simultânea com furosemida (diurético de alça) pode causar hipomagnesemia.

Em se tratando de efeitos adversos, esses mostram-se bem tolerados a curto prazo e os principais são: cefaléia, náusea e dor abdominal. Em algumas situações o indivíduo pode apresentar infecção bacteriana e isso é explicada pela ausência de ácido gástrico no estômago, esse estando suprimido pela ação do medicamento que resulta na não degradação desses microorganismos. Quanto aos efeitos a longo prazo, os mais comuns são a hipergastrinemia, deficiência de magnésio, nefrite intersticial aguda e doença crônica renal. Vale salientar, que, os efeitos adversos à longo prazo anteriormente mencionados, como o risco de fraturas é irrelevante desde que o paciente tenha uma boa alimentação à base de produtos lácteos (leite, queijo, iogurte) e bons níveis de vitamina D; assim como a má absorção de vitamina B12 associado ao uso de IBP´s, que pode ser contornada com a utilização de suplementos. Ademais, a relação entre o uso de IBP´s e demência em idosos é apontado em alguns estudos pré-clínicos, entretanto ainda é conflitante em pesquisas epidemiológicas, logo, torna-se controverso.

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