Pretomanida: uso e incorporação no SUS

O que é a tuberculose?

De acordo com a Biblioteca Virtual de Saúde, a tuberculose é uma doença infecciosa e transmissível que afeta prioritariamente os pulmões, a qual é causada pelo Mycobacterium tuberculosis ou bacilo de Koch, que recebeu esse nome em homenagem ao Dr. Robert Koch, descobridor da causa da doença. Ademais, outras espécies de micobactérias também podem causar a tuberculose. São elas: Mycobacterium bovis, africanum e microti.1Transmissão da doença

A sua forma de transmissão é direta, de pessoa a pessoa, portanto, a aglomeração de pessoas é o principal fator de transmissão. O doente expele, ao falar, espirrar ou tossir, pequenas gotas de saliva que contêm o agente infeccioso e que podem ser aspiradas por outro indivíduo, contaminando-o.

Há fatores que podem influenciar na infecção do indivíduo contaminado com o bacilo da tuberculose. Má alimentação, falta de higiene, tabagismo, alcoolismo, uso de drogas ilícitas ou qualquer outro fator que gere uma baixa no sistema imune do indivíduo favorece o estabelecimento da doença.

Morfologia da micobactéria

A morfologia da micobactéria a torna fracamente gram positiva, não sendo fácil de ser corada pelo método de gram convencional. A sua parede celular é composta na grande maioria por ácidos micólicos que a conferem uma resistência a substâncias químicas e a dessecação. 

Fisiopatologia da tuberculose

A fisiopatologia da tuberculose compreende o seu processo infeccioso, o qual pode ser dividido em:

Infecção Primária e Infecção Latente

A infecção primária é aquela caracterizada pela entrada dos bacilos no organismo humano. Para isso, no processo de infecção,  ocorre primeiramente a inalação de partículas suficientemente pequenas para atravessar as defesas respiratórias. Algumas dessas gotículas, contendo mais ou menos 10 bacilos, ficam retidas nos mecanismos físicos de defesa do aparelho respiratório, como os cílios nasais. Porém, quando o bacilo consegue se depositar profundamente no pulmão, geralmente nos espaços aéreos subpleurais dos lobos medianos ou inferiores, estes são fagocitados pelas células de defesa do organismo. Os macrófagos alveolares. 

Após serem fagocitadas, as bactérias ainda conseguem permanecer vivas dentro dessas células. Os macrófagos liberam uma série de quimiocinas que vão atrair outras células do sistema imune, como os monócitos, neutrófilos, linfócitos e outras células inflamatórias, que se conjugam visando à destruição do bacilo. 

Esses agregados de células acabam formando um granuloma - uma estrutura de aspecto mole onde os macrófagos contendo as bactérias ficam retidas no centro do granuloma. Essa estrutura, quando calcificada, é chamada de Foco de Ghon e caracteriza a infecção latente da doença. Caso a infecção não seja controlada no local, ela pode se espalhar para os nódulos linfáticos regionais. A junção dos nódulos linfáticos infectados em conjunto com o foco de Ghon é denominado complexo de Ghon.

Infecção Ativa

Na infecção ativa, a micobactéria consegue ocasionar a lise dos macrófagos e espalhar-se por outras partes do corpo após caírem na circulação hematogênica. A partir disso, a tuberculose pode ser definida como tuberculose miliar.

Tratamento

O tratamento da tuberculose é quase totalmente farmacológico, o qual consiste no uso de antimicrobianos, com duração de uso de seis meses. O tratamento se torna 100% eficaz, desde que não haja abandono nem irregularidades por parte do paciente. Entretanto, em muitos casos, o paciente não recebe a devida orientação a respeito da duração do tratamento, levando-o a desistir antes do tempo estimado. Isso pode ocorrer pelo fato do tratamento já mostrar uma melhora acentuada nos sintomas já nas primeiras semanas de terapia.

Atualmente no SUS, em primeira linha, preconiza-se um esquema de seis meses de quatro medicamentos: isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida por um período de dois meses seguidos, e de rifampicina e isoniazida durante 4 meses. No entanto, a OMS reportou em seu último relatório, que a taxa mundial de insucesso com o tratamento está em torno de 15%. No Brasil, o tratamento da TB com o esquema básico apresentou taxa de insucesso de 31,6% em 2020 e estima-se que 848 casos de tuberculose resistente a medicamentos de primeira linha foram diagnosticados em 2021.2 

Pretomanida

Pensando nos casos de tuberculose resistente a medicamentos, a pretomanida é incorporada ao Sus como uma nova alternativa viável para o tratamento, em especial aqueles que se mostram resistentes à rifampicina (TB RR), multirresistente (TB MDR) e pré-extensivamente resistente a medicamentos (TB pré-XDR).  A pretomanida é um fármaco que faz parte de uma classe de compostos conhecidos como nitroimidazóis, com atividade antituberculose e um mecanismo de ação único. O uso da pretomanida permitirá o uso de dois esquemas encurtados – o BPaL (bedaquilina, pretomanida e linezolida) e o BPaLM (bedaquilina, pretomanida, linezolida e moxifloxacino).2

Para ser incorporado no Sistema Único de Saúde, a Conitec avaliou os efeitos clínicos da pretomanida nos casos de tuberculose resistente, os quais além de mostrarem a efetividade desse fármaco, também mostraram a não inferioridade quando comparada com o regime de tratamento sem a pretomanida.

Avaliando economicamente, o regime envolvendo o tratamento com a pretomanida estimou que essa substituição resultaria em uma economia anual de R$17.463,00 em média, por paciente. De acordo com a Conitec, a incorporação desse medicamento influencia positivamente em diversos aspectos, sendo eles a saúde dos pacientes, uma vez que estes passam a ganhar um ótimo tratamento, e, o sistema de saúde economiza R$ 14 milhões ainda no primeiro ano pós-incorporação, de acordo com estimativas realizadas no plano econômico.

Mecanismo de Ação

A Pretomanida, em condições aeróbicas,  atua inibindo a desidrogenase do ácido hidroximicólico. Esta é uma enzima que é responsável por oxidar os ácidos hidroximicólicos, presentes na parede celular das micobactérias, a cetomicólicos. Dessa forma, esse componente da parede celular da micobactéria não é produzido e, consequentemente, ela acaba se tornando suscetível à ação de outros fármacos.

Já em condições sem a presença de oxigênio, a pretomanidai atua como uma espécie de veneno respiratório. Ocorre a libertação de espécies reativas de nitrogênio intracelular que são libertadas após a formação dos metabólitos desnitro. Assim a liberação de óxido nítrico (NO), diminuição de ATP e inibição respiratória no metabolismo impedem a atividade bactericida da TB.5

Riscos de uso

No relatório de recomendação da pretomanida disponibilizado pelo Ministério da Saúde, os efeitos secundários mais frequentes associados ao uso da pretomanida (que podem afetar mais de 1 em cada 10 pessoas) são náuseas e vômitos. Ademais,  análises do sangue de pacientes que fizeram uso do fármaco mostraram níveis elevados de enzimas hepáticas, o que sinaliza estresse hepático.2

Epidemiologia da doença no Brasil

O Brasil ainda é um país que sofre com altos índices de pessoas infectadas com a tuberculose, tendo como um dos principais motivos a desigualdade social. De acordo com o Ministério da Saúde, cerca de 80 mil pessoas são infectadas por ano no Brasil.3

Foi elaborado um plano intitulado de "Plano de Brasil sem tuberculose", o qual possui como objetivo diminuir a incidência de tuberculose em até 95% no país até o ano de 2035. Esse plano conta com pilares que vão desde a prevenção e cuidado integrado e centrado no paciente, até a intensificação da pesquisa e inovação de novas tecnologias eficientes no combate à tuberculose.6

Referências

1. Tuberculose. Biblioteca Virtual em Saúde, Ministério da Saúde, 2007. Disponível em: https://bvsms.saude.gov.br/tuberculose-21/ Acesso em: 21 de nov. de 2023.

2. Pretomanida para o tratamento da tuberculose resistente a medicamentos. Relatório de Recomendação. Ministério da Saúde, Brasília - DF, Ago. de 2023. Disponível em: https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2023/cp-35-2023-pretomanida-para-o-tratamento-da-tuberculose-resistente-a-medicamentos. Acesso em: 21 de nov. de 2023.

3. SUS incorpora medicamento que reduz em 70% o tempo de tratamento da tuberculose resistente. Ministério da Saúde, 22 de set. de 2023. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/noticias/2023/setembro/sus-incorpora-medicamento-que-reduz-em-70-tempo-de-tratamento-da-tuberculose-resistente#:~:text=A incorporação da pretomanida permitirá,tuberculose multirresistente (TB MDR). Acesso em: 21 de nov. de 2023.

4. Pretomanid: An overview od Pretomanid FGK and why it is authorised in the EU. European Medicines Agency, jul. de 2020. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/pretomanid-fgk-epar-medicine-overview_en.pdf. Acesso em: 21 de nov. de 2023.

5. DENOMINATO, Patrícia M. O. Nitroredutases como alvo terapêutico na tuberculose. Universidade de Lisboa. Faculdade de Farmácia. Lisboa, 2022.  p. 36-40

6. Tuberculose. Saúde de A a Z. Ministério da Saúde. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/saude-de-a-a-z/t/tuberculose. Acesso em: 21 de nov. de 2023.