Veja como os humanos primitivos escaparam dos vírus da imunodeficiência

Infelizmente, à medida que os humanos evoluíram a partir desses primatas primitivos, pegamos uma mutação que nos tornou imunes ao SIV - pelo menos até o início do século 20, quando o vírus evoluiu para contornar nossas defesas, dando origem ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) e uma pandemia de Aids que hoje afeta cerca de 38 milhões de pessoas em todo o mundo.

Os pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley, descobriram agora como essa mutação humana há muito tempo interferia na infecção pelo SIV, uma descoberta que poderia fornecer pistas para o desenvolvimento de novas terapias para impedir o HIV e infecções virais similares.

"A principal importância para este artigo é que ele nos diz qual foi uma das últimas grandes barreiras antes do cruzamento com os seres humanos", disse James Hurley, professor de biologia molecular e celular da UC Berkeley. "O artigo atual é um olhar arqueológico de como isso aconteceu".

A barreira era uma mutação nas células humanas que impedia o SIV de forçar essas células a liberar milhares de outras cópias do vírus. Como resultado, os humanos não puderam se infectar novamente.

Essa mutação genética interferiu na capacidade de uma proteína SIV de ligar fortemente duas proteínas humanas e enviá-las para destruição dentro da célula, em vez de combater o vírus. Os pesquisadores usaram a microscopia crioeletrônica, ou cryoEM, para determinar a estrutura desse complexo protéico e descobriram que a mutação afetava tão efetivamente os locais de ligação às proteínas que levou o SIV muito tempo para encontrar uma solução alternativa.

"O local de ligação envolvido é estruturalmente muito complexo, portanto, essencialmente, não é possível se adaptar a ele depois que a ligação for perdida. O vírus teve que inventar uma maneira completamente diferente de fazer a mesma coisa, o que demorou muito tempo na evolução, "Disse Hurley. "Isso conferiu uma vantagem aos nossos ancestrais pré-históricos: dos chimpanzés em diante, todos os primatas eram suscetíveis ao SIV, mas os humanos eram imunes. Isso deu aos humanos provavelmente um período de carência de dezenas a centenas de milhares de anos para se desenvolverem sem ter que lidar com isso". Eu acho que isso realmente ajudou os humanos na evolução inicial ".

Embora o vírus SIV - neste caso, de um macaco chamado mangabey, a fonte da cepa menos virulenta do HIV-2 em humanos - difira de várias maneiras das cepas do HIV que atingem os humanos, os resultados podem identificar alvos para medicamentos enquanto os pesquisadores procuram curas "funcionais" para a AIDS. Estes seriam tratamentos únicos que evitam surtos da doença, mesmo que o vírus permaneça no corpo.

"A estratégia geral em nosso laboratório é tentar encontrar regiões nas estruturas das proteínas humanas que são atacadas por vírus, mas que não são necessárias para propósitos normais pelo hospedeiro, para que um medicamento possa ser projetado para atacar essa região", Hurley disse. "O vírus normalmente responde por mutação, o que significa que evolui com a resistência às drogas, mas essa nova descoberta sugere que, com o ponto certo de ataque, poderia levar SIV ou HIV, em alguns casos, dezenas de milhares de anos de evolução para recuperar o atraso. . "

O trabalho será publicado na edição de 11 de setembro da revista Cell Host & Microbe e foi publicado on-line em 22 de agosto.

Mangabeys fuliginosos

O SIV e o HIV, que são lentivírus, são difíceis de erradicar o corpo porque inserem seu DNA nos genomas das células hospedeiras, onde fica como uma bomba-relógio, pronta a qualquer momento para reviver, assume o controle das máquinas da célula hospedeira. faz cópias de si mesmo e envia milhares dessas cópias - chamadas virions - para infectar outras células.

Esses virions são formados quando o DNA viral recém-copiado se envolve em um pedaço da membrana da célula hospedeira e se abre, abrigado com segurança em uma bolha até que possa se infectar novamente.

Como a brotação é um passo importante na disseminação de muitos vírus, os primatas, há muito tempo, desenvolveram defesas naturais, incluindo proteínas na superfície das células que grampeiam os virions que brotam na célula e os impedem de sair. À medida que se acumulam, o sistema imunológico reconhece esses virions não contidos como anormais e destrói toda a célula, vírus e tudo.

No macaco, macaco e células humanas, o grampo é chamado de tetherina, porque amarra o virião em brotamento à membrana celular.

Na corrida armamentista constante entre hospedeiro e patógeno, o SIV desenvolveu uma contramedida que explora outra função celular normal: seu sistema de reciclagem. As células têm maneiras de remover as proteínas presentes na superfície, através das quais as células constantemente absorvem e reciclam a tetherina, se não houver indicação de que é necessário para combater um vírus invasor. Isso é feito ondulando a membrana para dentro para formar uma pequena bolha dentro da célula, capturando a tetherina e outras proteínas da superfície nesta vesícula e digerindo todo o conteúdo, incluindo a tetherina.

A contramedida do SIV era produzir uma proteína, chamada Nef, que acelera a reciclagem de tetherina, mesmo durante uma infecção. Isso permite que os vírus virem e procurem novas vítimas.

Hurley e o cientista do projeto Xuefeng "Snow" Ren descobriram que Nef forma uma cunha estreita entre a tetherina e uma proteína na vesícula chamada AP-2, impedindo que a tetherina escape da vesícula e a condene à reciclagem.

"Nef é uma ponte entre o AP2 e a tetherina para recrutá-los para a endocitose, arrastando a tetherina para a vesícula", disse Ren. "Portanto, engana o maquinário de nossas próprias células para livrar-se de coisas que não queremos e livrar-se de coisas que o vírus não deseja".

Os cinco aminoácidos que os humanos perderam na proteína tetherina - a mutação que deu imunidade aos humanos contra o SIV - afrouxaram a ligação entre a tetherina, Nef e AP-2, o que permitiu que a tetherina escapasse da reciclagem. Isso bloqueou o cruzamento da transmissão do vírus zoonótico, disse Ren, porque o rearranjo estrutural era tão extenso que o SIV não conseguiu corrigi-lo por simples mutações no Nef.

SIV desenvolveu um novo truque

Algumas variantes do SIV acabaram encontrando uma maneira de contornar esse obstáculo, no entanto. Em algum momento, alguns SIVs adquiriram uma segunda proteína, a Vpu, para fazer o que Nef também fez - entre as proteínas para cimentar as conexões úteis ao vírus. Em algum momento, talvez cem anos atrás, essa linhagem de SIV mudou-se para humanos a partir de chimpanzés, e uma ligeira mutação no Vpu reacendeu a reciclagem de tetherina em humanos, desencadeando o que conhecemos hoje como grupo M HIV-1, a forma mais virulenta do HIV em todo o mundo.

"Provavelmente houve muitos cruzamentos entre humanos que falharam, mas, eventualmente, algum caçador na África, talvez no decurso de um massacre de um chimpanzé, foi exposto ao sangue, e o vírus então adquiriu uma mutação adicional, um pequeno passo que transformou o SIV em HIV ", disse Hurley.

Em seguida, Hurley, Ren e seus colegas planejam usar o cryoEM para determinar a estrutura do complexo de três proteínas nas variantes gorilas do SIV, que evoluíram para a cepa O do HIV-1, uma cepa menos virulenta que se originou no país africano dos Camarões.

Outros co-autores do artigo são o primeiro autor e o pós-doutorando em UC Berkeley, Cosmo Buffalo e Christina Stürzel, Elena Heusinger, Dorota Kmiec e Frank Kirchhoff, da Universidade de Ulm, na Alemanha, que usaram testes de infectividade viral para confirmar que a explicação provenientes de cryoEM estavam corretos tanto em células humanas quanto em macacos.

Fonte: Sciencedaily Materiais fornecidos pela Universidade da Califórnia - Berkeley . Original escrito por Robert Sanders.

Tradução: Google